研究进展：PD-1疗法响应低？匹兹堡大学针对LAG-3的新研究伸出援手

茉莉药时代 2021-12-13

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在肿瘤免疫治疗研究领域，免疫检查点抑制剂例如程序性细胞死亡1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）等，可促进肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）的功能障碍，从而达到治疗多种肿瘤的目标。免疫检查点抑制剂现如今被广泛地用于多种肿瘤的临床治疗方案当中，其中包括默沙东公司的明星产品Keytruda。但是，在临床上只有10~30%的患者对于现存的单抗疗法有所响应，并且人们对其耐药机制也缺乏明确认知。面对这种迷局，匹兹堡大学医学院开展了一项研究，为探明患者不应答PD-1治疗背后的机理带来了新的曙光。

图片来源：匹兹堡大学官网

在这项研究中，研究人员发现细胞表面蛋白LAG-3的表达与另一种称为ADAM-10的蛋白之间存在相关性，其中ADAM-10通常用以调节LAG-3信号传导。研究发现，当大量的LAG-3蛋白与较少的ADAM-10蛋白一起出现，一些患有皮肤癌的病人将会表现出对于抗PD-1药物的抵抗性。

研究团队建立了一个非结合的LAG-3蛋白模型用于小鼠癌症模型中。他们发现这些小鼠在试验后对于抗PD-1的治疗显示出了抵抗性。在另一个实验中，研究人员单独研究了小鼠模型中抗PD-1治疗方案的应答效果。他们发现，如果LAG-3蛋白是由辅助型T淋巴细胞调控而不是由细胞毒性的T淋巴细胞调控，小鼠能对抗PD-1疗法有更好的响应。

研究人员认为，这一实验结果可以证明，LAG-3检查点的作用机制确实造成了接受免疫检查点阻断疗法的晚期癌症病人应答不佳的主要阻力。LAG-3高表达与较低表达的ADAM-10一起出现可能是对于PD-1阻断疗法应答情况的一个生物标记物。与此同时，辅助型T淋巴细胞或许可以作为一个新的靶点，用来提升现有的免疫检查点抑制剂在病人体内应答。

目前在临床上，至少有10种靶向LAG-3的研究与PD-1 /PD-L1靶向治疗结合，以利用预期的双药协同作用提高应答率。F-star公司展示了一份有力的临床前报告，报告中指出，一种靶向LAG-3和PD-L1的双抗药物可以有效的克服对于肿瘤免疫药物的抗性。默沙东公司（Merck）去年终止了与该公司的合作，不过F-star还是凭借自己的力量推进研究，并且表示他们将会与今年公布临床1期的数据。

默沙东公司也有其自己的LAG-3项目。2018年，他们就公布了一组数据，表明旗下的抗LAG-3药物MK4280与旗下抗PD-1明星药物Keytruda联用时，在27%患有扩散性实体瘤的病人中产生响应，此外，根据其临床1期/2期的研究表明，联用两种药物的疾病控制率可以达到40%，而单药组的控制率仅为17%。

对于肿瘤免疫这种通过临床试验才能推进的新疗法来说，医药研发人员需要更清晰地了解LAG-3抑制信号在靶向免疫细胞网络中究竟扮演着怎样的角色。匹兹堡大学的研究人员通过实验，从机理层面为其他研究人员提供了对于免疫细胞的激活和运作方式的全面掌握，这对于这个领域的研究的推进有着重大意义！

面对传统PD-1抑制剂单抗疗法的低应答困境，这项LAG-3蛋白作用机理的研究伸出援手。期望在未来，这种双药联用的模式能够在肿瘤免疫疗法领域取得进一步成效，为癌症患者带去更多福音！

参考文献：

1、https://www.fiercebiotech.com/research/what-makes-cancer-patients-resistant-to-immuno-oncology-drugs-protein-signals-offer-a-clue

2、http://immunology.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/sciimmunol.abc2728

3、https://www.fiercebiotech.com/biotech/sitc-merck-highlights-new-lag-3-and-tigit-data